Binding constraints on the evolution of enzymes and signalling proteins: the important role of negative pleiotropy
David A. Liberles, Makayla D. M. Tisdell and Johan A. Grahnen.
이 페이퍼는 Proceedings of the Royal Society 에 2011년 4월에 퍼블리쉬된 페이퍼로 첫째저자는 저희 지도교수이고 마지막 저자는 저희 연구실에 이번에 졸업하는 박사과정 학생입니다. 이번에 Johan이 졸업하고 떠나는 관계로 걔가 하던 연구를 제가 물려받게 되어서 더 자세히 이해하기 위해 주석과 느낀점을 적는 포스트입니다.
Abstract
A number of biophysical and population-genetic processes influence amino acid substitution rates. It is commonly recognized that proteins must fold into a native structure with preference over an unfolded state, and must bind to functional interacting partners favourably to function properly. What is less clear is how important folding and binding specificity are to amino acid substitution rates. A hypothesis of the importance of binding specificity in constraining sequence and functional evolution is presented. Examples include an evolutionary simulation of a population of SH2 sequences evolved by threading through the structure and binding to a native ligand, as well as SH3 domain signalling in yeast and selection for specificity in enzymatic reactions. And example in vampire bats where negative pleiotropy appears to have been adaptive is presented. Finally, considerations of compartmentalization and macromolecular crowding on negative pleiotropy are discussed.
Introduction
Protein을 encode하는 유전자들에 작용하는 selective pressure들은 여러가지가 있는데 그중에, 단백질이 제대로 기능할 수 있도록 하는 요소들이 있습니다. 이 요소들은 그 단백질이 기능과 binding, 그리고 catalysis를 가능하게 하는데요. 그리고 또한 그 pressure는 다른 molecues간의 관계에도 영향을 미칩니다. 이제까지 이러한 pressure들에 대해서 amino acid 레벨의 변화에 대한 연구는 많았지만, 어떤 물체에 bind하느냐도 중요하지만 어떤 물체에 bind하지 않느냐도 또한 중요한 요소중의 하나입니다.
Pleiotropy
Pleiotropy (유전자 다면발현)은 하나의 유전자가 하나 이상의 표면 형질을 조절하는것인데요. 이현상은 단백질이 여러가지 물질과 반응할 수 있는 필요성을 나타내기도 합니다. 이 페이퍼에서는 이런 유전자 다면발현에서의 NOT statement를 주로 다루는데, 하나의 유전자에 어떤 단백질이 반응하는가가 아닌 어떤 단백질이 반응하지 않는가를 다루고 있습니다. 이렇게 다룬 NOT statement는 negative pleiotropy로 설명이 가능하고, 이 negative pleiotropy를 도입함으로써 positive pleiotropy를 더 좁혀갈 수 있겠습니다.
Negative pleiotropy, protein fold, and system-level constraints.
Positive와 Negative thresholds 둘다 볼츠만 분포(Boltzmann distribution)으로 결정되었습니다. 두가지 요소가 물리적 제한요소에 들어가는데요, 하나는 binding interface의 크기와 방향을 결정하는 protein fold입니다. 이 protein fold가 크면 클수록, 새로운 binding interaction으로 진화할 수 있고, 더 이것을 제한하기위한 selective restriction이 가해지게 된답니다. 두번째는 실제의 물리적인 요소들과 시스템레벨의 제한요소 인데요. Negative pleiotropy는 selective pressure가 pathway에 반응하지 않도록 합니다. 그러므로, 시스템 레벨에서 이것은 deleterious한 물리적인 요소들의 한계점을 나타냅니다.
Negative pleiotropy, mutation rate, population size, and ease of neofunctionalization
Gene duplication에서 새로운 기능이 발현되는 neofuctionalization은 아주 드문 현상이라고 생각되어져 왔습니다. 이러한 neofunctionalization에서 negative pleiotropy는 적어도 부분적인 영향을 끼친다고 예상할 수 가 있습니다. Negative pleiotropy가 active selective pressure로써 미치는 영향은 기존의 binding interaction이 단지 없어지는 것과는 다릅니다.
이 모든걸 고려해보면 큰 인구수와 빠른 mutation rate을 가진 개체는 더 빨리 진화하게 됩니다. Metazoan은 전반적으로 낮은 mutation rate와 인구수를 가지고 있습니다. 그러므로 Metazoan들은 가장 제한된 network를 가지고 있고, NOT statement에 영향을 많이 받게됩니다.
이러한 현상은 SH2와 SH3 domain으로 예를 들었습니다.
결과에 대한 더 자세한 토론은 원본 페이퍼를 참조하시기 바랍니다.
