이 글은 Nature Reviews Neuroscience에 게재된 Katherine Whalley의 "Neurodevelopmental Disorder: a Targeted Rescue"를 번역 및 정리한 글입니다. 기사 원문은 여기서, 논문은 여기서 찾아보실 수 있습니다.

취약 X 증후군 (Fragile X syndrome; FXS) 은, 마틴-벨 증후군이라고도 하며 주로 정신 지체, 평발, 긴 얼굴, 큰 귀 등의 증상을 가지고 있는 유전병입니다. X 염색체의 끝 부분이 너덜거려 떨어져나갈 것 같이 보여서 붙여진 이 병은, 사실은 X 염색체에 위치한 FMR1 유전자에 CGG 염기 서열이 비정상적으로 반복되어서 나타나는 증상으로, 알려진 치료법은 현재 없습니다. 남자는 대략 4천명 중에 한명, 여자는 8천명 중에 한명 꼴로 나타나는 병입니다.

최근의 연구에 의하면, FXS 의 발병 원인이 FMR1 유전자의 후성유전적인 비활성화 (silencing)에 의한 것을 밝혀내어, 이 비활성화를 제거한다면 FXS와 관련된 정신지체를 치료할 수 있다고 주장하였습니다. MIT 생물학 교수인 Jaenisch 와 그 팀은, 그들의 최신 연구에서 특정한 염기 서열을 비메틸화하게 하는 도구를 사용하여, FMR1 유전자를 재활성화 시키고 FXS 환자에게서 채취한 세포에서 보이는 여러가지 비정상적인 표현형을 되돌릴 수 있다는 것을 보여주었습니다.

Fragile X syndrome에 관한 동영상 설명. 출처: 위키피디아

FXS 환자에서는, FMR1 유전자의 비활성화는 길게 확장되어 과메틸화된 CGG 염기서열의 반복이 5' UTR (untranslated region)에 존재하는 것과 연관되어 있습니다. 이 부분을 DNA 메틸화 편집 타겟으로 하기위해, 연구자들은 FXS 환자로부터 채취한 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cell; iPSC) 를 두개의 바이러스 벡터로 감염시켰습니다. 하나는 DNA 탈메틸화를 유도하는 methylcytosine dioxygenase TET1 의 활성화된 형태와 nuclease Cas9의 비활성화된 형태로 이루어진 합성 단백질을 발현시키는 벡터이고, 다른 하나는 Cas9 과 확장된 CGG 부분에 정확히 들러붙는 RNA를 발현시키는 벡터입니다.

이 '수정된' iPSC 에서는 FMR1 유전자에 위치한 CGG 확장 부분의 메틸화 레벨이 현저하게 감소하였으며, 원래의 수정되지 않은 세포와 비교하여, 건강한 인간 배아줄기세포의 FMR1 발현 정도의 90% 까지 회복되는 것이 관찰되었습니다. FXS 환자의 iPSC에서 생성된 이미 분화된 뉴런이 이 벡터들에 노출되었을 때에, 그 효과 또한 (다소 적기는 하지만) 비슷하였습니다. 더군다나, 수정된 FXS 환자의 iPSC 에서 생성된 뉴런 전구세포 (precursor cell) 들이 쥐의 뇌에 주입되었을 때에, 그 세포들은 뉴런으로 분화되어 FMR1 활성화가 주사 후 몇달 간이나 지속되었습니다. 이것은 FMR1 재활성이 동물 체내에서 지속될 수 있다는 가능성을 시사하는 것입니다.

FMR1 유전자의 CGG 확장 부분에서 일어나는 과메틸화 (hypermethylation) 는 FMR1 프로모터에서 RNA polymerase 의 비접근성과 후성유전적인 유전자 발현 억제 인자로 특징지어지는, 염색질이 단단히 뭉친 형태인 이상염색질 (heterochromatin) 의 형성을 유발한다고 간주됩니다. 연구자들은 FXS 환자의 수정된 iPSC 에서 발견되는 이 FMR1 프로모터가 발현 억제 인자의 감소와 활성화된 염색질 인자의 존재를 증가시키는 것을 발견하였으며, 이것은 확장된 CGG 반복 영역의 탈메틸화는 FMR1 프로모터가 유전자 발현을 가능하게 하는 활성화된 형태를 가지도록 유도한다는 것을 시사합니다.

신경 기능에서 FMR1 유전자의 CGG 반복 확장 영역의 과메틸화를 되돌리는 것에 대한 효과를 관찰하기 위해, 연구자들은 FXS iPSC의 수정된 유형과 수정되지 않은 유형을 뉴런으로 분화시켜 그 전기생리학적인 성질을 관찰하였습니다. FXS 환자들의 뉴런에서 관찰되는 과잉민감성 (hyperexcitability) 과 동일하게, 수정되지 않은 iPSC 에서 분화된 뉴런은 정상보다 높은 신경 점화율 (firing rate)를 보였습니다. 하지만, 수정된 iPSC 에서 분화된 뉴런은 신경 점화율이 정상 수준으로 회복된 것이 관찰되었습니다. 전기생리학적인 성질은 분화된 후에 탈메틸화가 일어나더라도 정상 수준으로 되돌아 왔습니다.

이 연구는 DNA 메틸 수정 기법이 다양한 질병에 DNA 메틸화가 미치는 영향을 연구하는 도구로 사용될 수 있다는 것을 보여주었으며, DNA 메틸화로 인해 억제된 FMR1 유전자를 되돌려서 FXS 환자의 신경 기능을 치료할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다.

Reference:
Liu et al. (2018) Rescue of fragile X syndrome neurons by DNA methylation editing of the FMR1 gene. Cell. 172(5):979-992.e6

이 글은 "Denna sida på svenska"의 "Asthmatics show DNA changes in immune cells"를 번역 및 정리한 글입니다. 원문은 여기서 찾으실 수 있습니다.

아동 천식환자는 면역 체계의 특정한 세포에서 후성유전적인 DNA 변화를 가진다고 Karolinska Institutet 의 연구자들이 대규모 국제 연구에서 밝혔습니다. The Lancet Respiratory Medicine 에 게재된 이 연구는 추후 개선된 진단과 치료로 이어질 수 있습니다.

천식은 기도의 만성적인 염증에 의해 유발된 호흡기 질환입니다. 스웨덴에서만 대략 80만 명이 천식 환자이며, 그 중 약 5만 명은 일상 생활에 지장이 있을 정도로 심각한 증상을 가지고 있습니다. 천식은 유전적인 요소와 환경적인 인자의 조합으로 유발된다고 추정되지만, 아직까지 많은 부분이 밝혀지진 않았습니다.

네덜란드의 Groningen University 와 협업하여, Karolinska Insitutet 의 연구자들은 후성유전적인 변화가 천식과 관련이 있을 수 있다는 대규모의 연구를 진행해 왔습니다. 후성유전은 언제, 어디서 서로 다른 유전자가 활성화 되는지 결정하며, DNA 메틸화는 그 중 가장 잘 알려진 유전자 발현 조절 기작입니다. 이 연구의하면 천식 환자들은 건강한 사람들에 비해 특정한 면역 세포에 낮은 수준의 DNA 메틸화를 가지는 것을 밝혀내었으며, 특히 에오신 호산 백혈구 (eosinophils) 라 알려진 천식성 염증에 결정적인 역할을 하는 세포에서 그것이 관찰된다고 합니다. 연구자들은 어린이의 천식과 관련된 14개의 유전자에서 DNA 변화를 관찰하였지만, 이 변화는 어린이가 출생할 당시에는 없었던 것이라고 합니다.

Erik Melén. Photo: Stefan Zimmerman

질병 기작의 이해에 관한 열쇠

"우리 연구 결과는 질병 기작의 이해에 관한 열쇠라고 생각합니다. 아직까지 후성유전적 변화가 천식을 (직접적으로) 유발한 것을 밝혀내지는 못했지만 말이죠" 라고 Karolinska Institutet 환경 약학부 (Institute of Environmental MEdicine) 의 Erik Melen 교수는 말하였습니다. "우리 연구의 결과는 천식 환자의 저레벨의 DNA 메틸화가 천식 진행의 중심적인 역할을 하는 면역 세포의 활성화를 증가시킨다는 것입니다."

이 연구는 Erik Melen 교수가 주도한 스웨덴 출생 연구 집단 BAMSE를 포함한 유럽 10개국의 어린이 5천명 이상을 대상으로 진행 되었습니다. 이것은 EU MeDALL (Mechanisms of the Development of Allergy) 프로그램 소속 유럽 연구자들과의 장기간 협업의 결과 입니다.

"이 연구는 현재까지 가장 큰 규모의 천식에 관한 후성유전학적 연구이며, 우리는 이 발견이 더 나은 진단과 치료의 가능성으로 연결되기를 희망합니다.." Melen 교수는 이어서 말했습니다. "후성유전적인 조절을 타겟으로 하는 것은 새롭고 흥미로운 치료 방법이 될 수 있을 것입니다."

더 자세한 연구 결과는 Melen 교수의 논문에서 찾아보실 수 있습니다. 

Reference:

Xu et al. (2018) DNA methylation in childhood asthma: an epigenome-wide meta-analysis. Rancet Respir Med 

비료를 뿌리고 있는 인도의 한 농부. 질소를 공기로부터 직접 고정할 수 있는 식물은 이러한 비료의 사용을 줄일 수 있습니다. 사진출처: Visuals Stock/Alamy Stock Photo

질소는 농산물 생산량을 결정짓는 주요 영양소 중의 하나이므로, 질소 기반의 화학 비료는 정기적으로 농업에 이용되고 있습니다. 선진국에서는, 이러한 비료의 과도한 사용이 환경 및 비용 면에서 문제가 되고 있으며 (1), 반면에 후진국에서는 이 비료의 부족으로 농작물 생산량이 감소하여 굶주림과 영양 실조를 초래합니다. 이러한 문제들은 만약 식물이 대기 중에서 바로 질소를 흡수 및 사용할 수 있다면 대부분 해결될 것입니다.

약 100년 전에는 과학자들이 질소를 고정하는 박테리아를 농작물의 뿌리에 공생관계로 만드는 시도를 하였습니다 (2). 현대의 DNA 기반 기술의 발전은 1970년대에 두번째 방법을 고안해내게 했습니다. 그것은 질소 고정 관련 유전자를 식물에 직접 주입하는 것이었습니다. 하지만, 이러한 방법은 당시에는 현실화 되지 못하였습니다 (3, 4). 이 글에서는 두번째 방법인 질소 고정 유전자를 식물에 주입하여 nitrogenase (주. 질소를 고정하여 암모니아로 만드는 효소)를 만들게 하는 연구의 현재와 미래에 대해 살펴보겠습니다.

생명체에서 질소를 고정하는 반응은 Nitrogenase 에 의해 진행되며, 이 효소는 여러 유전자를 요구하는 복잡하고 산소에 매우 민감한 효소입니다 (5). 가장 연구가 활발하게 진행된 nitrogenase 인 molybenum (Mo) nitrogenase 는 철분 (Fe) 단백질인 NifH 와 MoFe 단백질인 NifDK 로 구성되어 있습니다 (5). 유전자 적인 측면에서 볼 때에, 대장균에서 Mo nitrogenase 의 활성화를 위한 최소한의 요소는 위의 두 단백질을 발현하는 유전자 (nifH, D, K)와 구조적인 요소의 정확한 폴딩을 위한 샤페론 (nifM), 전자 전달 단백질 (electron-transfer protein) 유전자인 nifF와 J, 그리고 공동인자 조립 단백질 (cofactor assembly protein) 등이 필요합니다 (3, 6).

López-Torrejón 등은 질소 고정 박테리아인 Azotobacter vineladii 의 nifH 와 nifM 유전자를 효모인 Saccharomyces cerevisiae 의 유전체에 집어넣는 데 성공했습니다 (7). NifH 와 NifM 의 발현은 공동인자 조립 단백질 (NifS, NifU)이 없는 상태에서도 활성화된 nitrogenase Fe 단백질을 생성하였습니다. 이 결과는 미토콘드리아가 산소에 민감한 Fe 단백질을 보호하여 그 단백질의 조립을 성공적으로 할 수 있다는 것을 보여주었습니다.

질소 고정 식물의 예상도. 박테리아 유전자인 nif를 식물에 집어넣어 대기 중의 질소를 식물에서 직접 고정할 수 있도록 하는 연구가 진행되고 있습니다. 이러한 식물을 농작물로 사용한다면 비료의 사용을 줄일 수 있을 것입니다. ADP: adenosine diphosphate, Pi: inorganic phosphate, 그림 출처: A. Kitterman/Science

Nitrogenase 유전자를 식물에 직접 집어 넣는 연구도 진행 중에 있습니다. Progress has also been made in introducing nitrogenase genes into plants. Ivleva 등은 nifH 와 nifM 유전자를 담배 엽록체 유전체에 삽입하여서 이 유전자 조작 식물이 어느 정도의 Fe 단백질을 발현하는 것을 입증하였습니다 (8). Burén 등은 호열성 메탄 생성 미생물인 Methanocaldococcus infernus 로부터 얻은 인공 NifB 단백질을 담배에서 발현하였습니다 (9). Allen 등은 담배 작물에서 다양한 nitrogenase 단백질이 미토콘드리에를 타겟으로 일시적으로 발현 가능한 것을 보여주었습니다 (10). 또한, Yang 등은 식물에 기반한 전자 전달 연쇄계 (electron transport chain) 작용이 박테리아의 전자 전달 요소를 대체할 수 있다는 것을 보였습니다 (11)

이러한 연구들은 과학자들이 다양한 nitrogenase 유전자의 기능을 분석할 수 있는 가능성을 열어주는 것으로, 유전자 조작 식물들이 nitrogenase 중 산소에 민감한 부분인 Fe 단백질을 여러 세포 소기관에서 생성하여 박테리아에서 생성된 MoFe 단백질과 합쳐지면 기능을 발휘할 수 있는 것입니다 (7). 하지만, 이를 위하여 극복해야할 장애물들도 여전히 존재합니다. 예를 들어, 식물에서 생성된 nitrogenase 가 활성화 되기 위한 nif 유전자의 최소 개수, 식물의 어떠한 세포 소기관 (엽록체 혹은 미토콘드리아)를 타겟으로 할 지의 여부, 그리고 제 기능을 하기 위한 최적의 nitrogenase 발현양 등이 있습니다. Nitrogenase 는 대량의 ATP 를 사용하지만, 질소를 고정시키기 위한 에너지는 이론적으로 질산을 흡수하기 위한 에너지와 동일합니다 (12). 게다가, 콩과 식물에서 질산의 유무에 따른 생화학적인 질소 고정에 필요한 에너지를 측정하려는 시도는 식물의 생장에 (뿌리의 초기 성장기를 제외하면) 거의 영향이 없다는 것을 밝혀내었습니다 (12). 질소 고정의 생산물인 암모니아는 식물에게 독성을 가지지만, 식물은 암모니아를 미토콘드리아에서 세포질로 이동 시키고 그 후 물관 (xylem)으로 이동 시키는 ammonium gransporter 를 가지고 있습니다. 질소 고정의 결과로 생산된 암모니아가 식물에게 독성을 갖기에 충분한 양이 된다면, 어떤 면에서는 이 연구에 흥미로운 성공을 나타낼 수도 있을 것입니다.

유전자 조작된 식물이 연구실에서 nitrogenase 의 발현을 나타내게 된다면, 이러한 기술을 실제 농업에 적용 하는 데에도 많은 장애가 있을 것입니다. 유전자 조작 식물에 대한 대중의 편견을 차치하고도 말입니다. 모든 부작용들을 예상할 수는 없지만, 가장 좋은 방법은 과학자들 사이에서 질소 고정 식물 개발에 사용되는 모델 식물을 정하는 것도 포함할 것입니다. 유용한 쌍떡잎 식물 중에는 고전적인 모델인 담배를 포함하여 콩과가 아닌 씨앗에서 기름을 얻는 유채, 혹은 쌀과 밀 또한 좋은 선택이 될 것입니다.

질소 고정 식물의 개발로 인한 경제적인 이익은 상당할 것으로 예상됩니다. 전세계 적으로, 매해 1천억 달러 이상의 돈이 비료에 사용되며, 이 규모는 환경적인 이득을 포함하면 더욱 커질 것입니다. 미국에서만 농업 관련 질소 환경오염은 매년 1천5백7십억 달러의 비용이 드는 것으로 추산됩니다 (13). 비료의 사용은 기후 변화에도 영향을 미칩니다. UN의 기후 변화에 관한 정부간 협의체 (The Intergovernmental Panel on Climate Change; IPCC) 는 질소 비료의 1%가 질산의 형태로 소실되며, 이것은 3억톤의 이산화탄소와 동일한 영향을 끼치고, 매해 45억 달러의 가치가 있다고 합니다 (14). 질소 고정 식물은 식품 생산의 가격을 줄일 뿐 만 아니라, 이론적으로는, 많은 환경적인 비용도 해결할 것으로 예상됩니다.하지만, 현재 전세계에서 이러한 연구에 투자되는 비용은 비료에 쓰이는 어마어마한 돈의 극히 일부분인 5백만 에서 1천만 달러 사이일 뿐입니다.

충분한 연구비가 투자된다면, 앞으로 10년 안에 대기에서 질소를 흡수하는 유전자 조작 식물이 나오는 것도 불가능 한 일은 아닐 것입니다. 하지만, 진정한 어려움은 실제 농업에서 쓰일 정도로 실용성이 있느냐 입니다. 질소 고정에 관한 생화학적 및 유전자적인 현재의 우리의 이해도 및 최근의 식물 변형 기술의 발전으로 보아, 질소 고정 농작물의 꿈은 앞으로 수십년 안에 이루어질 것으로 보입니다.

References
1. J. N. Galloway et al., Science 320, 889 (2008).
2. T. J. Burrill, R. Hansen, Ill, Agric. Exp. Stn. Bull. 202, 115 (1917).
3. E. J. Vicente, D. R. Dean, Proc, Natl, Acad, Scie. U.S.A. 114, 3009 (2017).
4. P. H. Beatty, A. G. Good, Science 333, 416 (2011).
5. L. C. Seefeldt et al., Annu. Rev. Biochem. 78, 701 (2009).
6. J. Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, E3718 (2014).
7. G. Lopez-Torrejon et al., Nat. Commun. 7, 11426 (2016).
8. N. B. Ivleva et al., PLOS ONE 11, e0160951 (2016).
9. S. Buren et al., Front. Plant Sci. 8, 1567 (2017).
10. R. S. Allen et al., Front. Plant Sci. 8, 287 (2017).
11. J. Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, E2460 (2017).
12. I. R. Kennedy, Y. T. Tchan, Plant Soil 141, 93 (1992).
13. D. K. Sobota et al., Environ. Res. Lett. 10, 025006 (2015).
14. Based on the current value of CO₂ on the California carbon exchange of $15 ton. IPCC; 1% = 1 MMT = 30 MMT carbon equivalents. At a current cost of $15 per MT, this is equivalent to $4.5 billion annually.

이 글은 사이언스지의 기사인 "New animal study raises concerns about high-does gene therapy"를 번역한 글입니다. 원문은 여기서 찾아보실 수 있습니다.

치명적인 신경 근육 질환을 가지고 태어난 아기에게 극적인 효과를 가져온 최근의 유전자 치료 시험이 비슷한 방법을 이용한 다른 질병의 치료에도 사용될 수 있는 희망을 불러 왔습니다. 그러나 새로운 동물 실험에 따르면, 이러한 치료에 사용되는 유전자를 포함한 바이러스의 고용량 투여가 인간 임상 실험에서 제시된 것처럼 항상 안전하지만은 않을 수도 있다고 합니다.

어제 몇몇 유전자 치료 회사의 주식에 급락을 불러일으킨 이 새로운 연구에서, 연구자들은 보통 해가 없어서 신경 근육 질환을 치료하기 위한 치료 유전자를 세포로 전달해주는 데에 쓰이는 아데노 관련 바이러스 9(adeno-associated virus 9; AAV9)를 어린 원숭이와 돼지에게 주입했습니다. 며칠 내로, 일부의 동물들은 심각한 간과 신경 손상을 일으켰습니다.

이 연구 결과는 10대 소년이 유전자 치료 벡터로 인한 면역 반응으로 사망한 1999년 임상 시험을 주도한 펜실베니아 대학의 유전자 치료 원구원 제임스 윌슨 (James Wilson) 교수의 연구실에서 주도했기 때문에 더욱 주목을 받았습니다. 이러한 최근의 동물 실험 결과를 바탕으로 Wilson은 고용량 AAV9 투여를 이용한 유전자 치료를 계획하고 있는 연구자들에게 비슷한 부작용을 찾아보아야 한다고 경고하고 있습니다.

그러한 경고에도 불구하고, 유전자 치료 분야의 그와 다른 사람들은 이것이 유전자 운반자 (gene carrier)에 대한 진행 중인 임상 실험이 중단되어야 한다는 것을 의미하지 않는다고 말합니다. 지난 1월 29일 새로운 연구를 온라인으로 발표한 ​Human Gene Therapy​의 편집장이자 워체스터 메사추세츠 의과 대학의 유전자 치료 연구자인 테렌스 플롯 (Terence Flotte)는 "이번 연구는 잠재적으로 큰 의미가 있다"고 말하면서, 자신의 논평에서 "지나치게 반응해서는 안된다"라고 썼습니다.

DNA를 전달하기 위해 유전자 치료에 쓰이는 벡터 중에서, AAV9는 신경 조직을 통해 퍼지는 데 특히 탁월한 것으로 입증 되었고, 고용량 투여시 혈액-뇌 장벽을 통과하여 척수 신경 및 뇌에 도달 할 수도 있습니다. 지난 11월에 발표된 AAV9를 이용한 최초의 인체 실험에서, 일반적으로 2세 이전에 사망하는 신경퇴행성 질환인 심각한 형태의 척수성 근 위축증을 앓고 있는 15명의 아기가 그들이 결핍된 유전자인 ​SMN​을 삽입한 바이러스를 주입받았습니다. 대부분의 아기들은 이제 앉을 수 있고, 그 중 두 명은 현재 걸어다닙니다.

그러나 Wilson 교수의 연구에서 SMN​이 삽입된 비슷한 AAV9을 정맥 내로 대용량 주사한 3 마리의 어린 히말라야 원숭이들은 간 독성 징후를 보여, 그 중 하나는 안락사를 받아야 했습니다. 동일한 치료를 받은 3 마리의 새끼 돼지들은 운동 신경에 손상이 있었고, 더 이상 걸을 수가 없어, 또한 안락사를 받아야 했습니다. 이러한 반응들은 이전의 AAV 연구에서 보여진 부작용과는 달리, AAV9의 단백질 외막이나 AAV9가 보유하고 있는 유전자에 대한 면역 반응과는 관련이 없는 것으로 보인다고 Wilson 교수의 그룹이 보고했습니다.

이 연구실은 다른 유전자를 지니는 또다른 AAV9 변종을 한 원숭이에 주입한 결과 비슷한 부작용을 보인다는 것을 발표할 계획으로, 그 결과가 광범위하게 적용 될 것이라고 주장합니다. Wilson 교수와 그 동료 연구팀은 적어도 5개의 계획되어 있는 혹은 진행 중인 임상 시험에서 유전자를 근육이나 신경세포에 전달하기 위해 AAV9 혹은 그 변종의 대용량 투여를 이용한다고 언급했습니다. 동물에서의 이러한 연구를 포함한 다른 안전성 연구들도 "유사한 독성에 대한 주의 깊은 모니터링을 포함시켜야 한다"고 그들은 주장합니다. 그의 발견이 이번달 초에 발표될 즈음에, Wilson 교수는 Duchenne 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy)를 치료하기 위해 정맥주사 AAV9 유전자 치료법을 사용할 계획인 Solid Biosciences 이사회에서 최근 사임하였습니다. (이 치료법에 관한 임상 실험은 미국 식품의약국[FDA]에 의해 정밀 조사 중이며, 현재는 고용량의 AAV9를 사용하는 것을 사실 상 중단하였습니다.)

Flotte는 이 새로운 결과들이 인체 실험에 적용되지 않을 수도 있는 몇 가지 이유에 대해 다음과 같이 설명합니다. Wilson 교수 팀이 주사한 AAV9은 임상 시험에서 사용된 것과 동일한 타입이 아니며, 그 연구는 동물에게 독성을 유발할 지도 모르는 인간 버전의 ​SMN​ 유전자를 사용했습니다. 또한, 연구자들은 치료가 오염되었다는 가능성을 배제하지 않았다고 말했습니다. Flotte와 공동 저자들은 그들의 논평에서 AAV9 유전자 치료 임상 시험이 잠재적으로 생명을 구하기 때문에 계속되어야 한다고 기술하고 있습니다. "이걸 연구해 봅시다, 하지만 그걸 무시하지는 맙시다."라고 Flotte는 덧붙였습니다. FDA 대변인은 이 연구에 대해 진술을 거부했습니다.

Wilson 교수는 또한 "이 시점에서 무엇이든 주제에서 벗어나고 싶지 않다"고 말했습니다. 그는 새로운 실험이 AAV9 안전성에 대한 이전의 연구와 크게 다른 점에 동의했습니다. 또한, 실험실과 벡터 생산 시설은 AAV9 용량을 측정하기 위해 서로 다른 방법을 사용하기 때문에 여러 연구에 걸쳐서 용량을 비교하기가 어렵습니다. Wilson 교수는 "단지 이것이 (새로운 유전자 치료를 개발하는 연구자들에게 제공되는) 유용한 정보가 되기를 희망한다"고 말했습니다.

채플 힐에있는 노스 캐롤라이나 대학 (University of North Carolina)의 유전자 치료 연구원인 Jude Samulski는 AAV9를 이용한 영장류 연구에서 이러한 독성 영향을 한번도 본 적이 없으며 앞으로 많은 실험실에서 Wilson 교수의 벡터를 요청하고 그의 실험을 반복 할 것이라고 예측했습니다. "이것이 진정으로 우려된다면 재현이 가능해야합니다."라고 그는 말합니다.

이 글은 네이쳐지에 실린 기사를 번역한 글입니다. 원문은 여기서 찾으실 수 있습니다.

Cells hack virus-like protein to communicate

식물과 동물의 유전체는 수억만 년 전에 DNA로 침투한 바이러스의 잔재들로 가득 차 있다. 이러한 바이러스 잔재의 대부분은 비활성 상태이지만, 최신 연구에 따르면 일부는 세포가 상호소통 할 수 있도록하는 유전자로 진화했다고 한다.

지난 1월 11일 Cell 지에 발표 된 두 논문1,2은 이러한 유전자에 의해 발현된 단백질이 바이러스 유사 구조를 이용하여 세포 간에 정보를 전달한다고 제안했다. 이것은 장기 기억 형성과 여러 신경 기능의 열쇠가 될 수있는 새로운 형태의 세포 통신인 것이다.

두 개의 연구팀이 세포 외 소포(extracellular vesicles)를 연구하는 동안 독립적으로 세포막의 조각이 거품으로 뭉쳐서 세포로부터 떨어져 떠다니는 이 현상을 발견했다. 이 소포는 몸 전체를 순환 하지만, 그 기능에 관해서는 거의 알려진 것이 없다. 솔트레이크 시티 유타 대학의 신경 과학자 Jason Shepherd와 워체스터의 메사추세츠 의과 대학의 세포 생물학자 Vivian Budnik은 각각 마우스와 초파리 (Drosophila melanogaster)를 관찰 하였다.

보호 껍질 - Protective shells

연구진은 뉴런에 의해 방출된 세포외 소포의 다수가 Arc 로 불리는 유전자를 포함하고 있는 것을 발견했으며, 이 유전자는 뉴런이 서로 연결하는 것을 돕는다. Arc 를 가지고 있지 않도록 조작된 마우스는 장기적인 기억을 형성하는 데 문제가 생기며, 몇몇의 인간 신경 장애 증후군이 이 유전자와 관련되어 있다.

Shepherd와 Budnik이 마우스와 초파리의 이 유전자 염기서열을 분석했을 때, 그들은 이것이 gag 이라고 하는 바이러스 유전자와 유사하다는 것을 발견했다. HIV와 같은 레트로 바이러스는 이 Gag 단백질을 이용하여 캡시드(capsid)라 불리는 보호껍질을 조립하는데, 이 캡시드는 바이러스 감염 시에 세포간의 바이러스 유전물질을 수송하는 데에 쓰인다.

연구자들이 Arc 단백질을 고해상도 현미경으로 관찰했을 때, 그들은 이 단백질이 비슷한 캡시드를 형성하고 Arc를 발현하는 유전 정보, 혹은 mRNA, 를 운반한다는 것을 발견하였다. 이 캡시드는 그 후 세포막의 조각에 싸여서 세포 외 소포로 방출되었다.

다른 어떤 비 바이러스성 단백질도 캡시드를 형성하고 mRNA를 세포간 수송하는 것으로 나타난 적이 없다. "그것은 혁신적입니다"라고 노르웨이 베르겐 대학교의 신경 과학자인 Clive Bramham이 말했다.

연결하기 - Making Connections

초파리에서, Budnik 박사의 연구팀은 근육 세포에 연결되어 수축을 하도록 만드는 모터 뉴런 (motor neuron)이 Arc를 포함한 소포를 만든다는 것을 발견했다. 소포가 근육 세포에 도달하면, 그것은 근육 세포의 세포막과 융합되어 Arc 단백질과 mRNA를 방출한다. 근육세포가 이 단백질과 mRNA로 무엇을 하는 지는 확실하지 않지만, Budnik 박사는 이 유전자가 없는 초파리는 뉴런과 근육 사이의 연결이 거의 없다는 것을 발견했다.

Shepherd 박사의 연구팀은 이와 비슷한 현상을 마우스 뇌에서 채취한 뉴런에서 발견했다. 다른 뉴런에서 세포외 소포를 흡수한 뉴런은 자극을 받으면 Arc mRNA를 사용해서 단백질을 생성하기 시작한다.

Shepherd 박사와 Budnik 박사는 Arc를 포함한 소포가 동물의 신경계가 발달하거나 새로운 환경 및 기억에 적응함에 따라, 신경 세포가 연결을 끊고 형성하는 것을 돕는 역할을 한다고 생각한다. 초파리와 마우스의 Arc 가 비슷하긴 하지만, 이 둘은 서로 다른 시점에 각각의 종에 들어간 두개의 다른 레트로 바이러스로부터 진화 한 것으로 보인다. Budnik 박사는 마우스와 초파리 모두에 이것이 나타난 것은 "정말로 근본적인 뭔가가 있음에 틀림없습니다"라고 말했다.

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세포 외 소포 (extracellular vesicels)를 연구하는 연구자들은 이 결과에 열광한다. 체내에서 소포의 기능에 대해 아는 바가 거의 없기 때문이다. "뭔가 새로운 것으로 보이는 군요," 존스 홉킨스 대학의 분자 생물학자인 Kenneth Witwer 박사는 말했다.

영국 옥스포드 대학교에서 세포 외 소포를 연구하는 생물학자인 Yvonne Couch는 "이건 답변을 하기 보다는 더 많은 질문들을 제기한다"라고 하였다. 그녀는 무엇이 뉴런을 자극하여 세포 외 소포들을 생성하며, 어떠한 다른 물질들도 인접 세포로 수송되는 지 궁금해하고 있다.

Shepherd 박사와 Budnik 박사는 Arc를 계속 연구할 계획이지만, 다른 단백질들도 이와 같은 방식으로 기능하는 지 여부 또한 관심이 있다. 인간 유전체는 대략 100개의 gag 유사 유전자를 가지고 있으며, 이들은 캡시드를 형성하는 단백질을 발현한다. 이 새로운 방식의 세포 간 의사소통은 우리 생각보다 더 흔할 지도 모른다. Shepherd 박사는 말했다, "우리는 이것이 단지 시작일 뿐이라고 생각합니다."